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Embrioides sint√©ticos, ¬ŅPodr√≠an ser la soluci√≥n a los √≥rganos para trasplantes?
El sufijo oide tiene origen griego y forma adjetivos o nombres a partir de otros nombres y adjetivos con el significado de ¬ęque es parecido a¬Ľ, ¬ęque tiene forma de¬Ľ. De all√≠ el t√©rmino embrioide. Observatorio de Bioetica. OB

17/06/2023
A primeros de agosto de 2022, un grupo de cient√≠ficos liderados por Jacob H. Hanna del Instituto Weizmann de Israel public√≥ en la revista Cell un trabajo a√ļn no definitivo, en el cual exponen dos avances correlativos: 1) la creaci√≥n de una plataforma √≥ptima para el crecimiento de embriones de rat√≥n despu√©s de la implantaci√≥n y, 2) la generaci√≥n de embriones de rat√≥n con c√©lulas madre adultas sin usar esperma, √≥vulos o √ļtero hasta el d√≠a ocho de evoluci√≥n. Con ello se plantean utilizar esta misma t√©cnica para crear embrioides humanos a partir de c√©lulas madre adultas. En la revista Nature, el 25 de agosto, el mismo autor junto a otro grupo publica un trabajo relacionado (Amadei, G., Handford, C.E., Qiu, C. et al. Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis. Nature (2022).

La finalidad esencial que sugieren los autores de ambos trabajos es que sus resultados puedan servir para cultivar órganos para trasplantes. Esto nos alerta sobre la manipulación de estos pseudoembriones y las consecuencias derivadas de dichas actuaciones.

Hasta ahora, diferentes intentos de desarrollo de embrioides han fracasado porque ha sido inviable, t√©cnicamente, la transferencia hasta el √ļtero receptor o el biorreactor que haga sus veces. Analizamos el primer trabajo que es el principal origen de las noticias de este mes de agosto.

Avance
El desarrollo de este biorreactor es el primer avance que ofrece este trabajo y es muy importante. En el mismo, se facilita el cultivo y las condiciones de crecimiento que permiten la continuidad de la embriog√©nesis natural de rat√≥n desde la pregastrulaci√≥n hasta las √ļltimas etapas de organog√©nesis ex √ļtero.

Realidad
En el estudio emplearon unas 10.000 c√©lulas madre. En el biorreactor, de ellas, s√≥lo 50 lograron agruparse en embrioides ovales y otras estructuras, similares en un 95% a las de los embriones naturales de rat√≥n normal. Este protocolo de ocho d√≠as favoreci√≥ la autoorganizaci√≥n y el crecimiento de agregados derivados de ESC na√Įve (c√©lulas madre embrionarias no manipuladas de rat√≥n) en su etapa de organog√©nesis. Los embrioides crecen dentro de membranas extraembrionarias de manera similar a embriones naturales desarrollados en el √ļtero de los ratones. Pero a partir del d√≠a ocho, los embrioides no mostraron m√°s desarrollo y en el d√≠a nueve se observaron cardiomegalia aberrante y derrame peric√°rdico importante. Adem√°s, ya en el d√≠a ocho, se obtuvieron varias anomal√≠as en las regiones anterior, media o posterior del embrioide, como la falta de pliegues neurales u otros segmentos del cuerpo, as√≠ como la fusi√≥n de pliegues neurales o el desarrollo fuera del saco vitelino.

De los embrioides ovoides que, en el día cinco, son elegidos para transferir al biorreactor y conseguir un mayor crecimiento hasta el día ocho, menos del 2% se convierte en embrioides comparables a los embriones naturales de ratón. Eso se traduce en una eficiencia real de desarrollo de embriones de 0.1%-0.5% del total empleado al inicio del experimento.

Ficción
Los autores sugieren que las c√©lulas y tejidos procedentes de estos embrioides sint√©ticos podr√≠an ser potencialmente √ļtiles para la investigaci√≥n de la diferenciaci√≥n celular y la biotecnolog√≠a del trasplante. Seg√ļn la informaci√≥n divulgativa vertida en los medios por el IP del trabajo, las estructuras internas de estos embriones sint√©ticos, o sea, sus √≥rganos pueden ser funcionales y pueden utilizarse para evitar los ensayos cl√≠nicos con animales o para rejuvenecer el sistema inmunitario de personas mayores. El m√©todo empleado, es gestarlos el tiempo justo hasta que se hayan formado los √≥rganos b√°sicos; afirma que ‚Äúla capacidad de crear estos embriones es sorprendente y puede ser una tecnolog√≠a transformadora que puede aplicarse tanto a la fertilidad como a la longevidad‚ÄĚ.
En declaraciones para France 24, el Dr Hanna dice que ‚ÄúEl gran problema con los trasplantes es que necesitas encontrar un donante compatible y el ADN nunca es id√©ntico al del paciente. As√≠ que siempre habr√° un rechazo o debes tomar esteroides para suprimir esa respuesta. Con este m√©todo y si aplicamos diferenciaci√≥n, las c√©lulas ser√°n del mismo paciente, es decir, el ADN exacto, sin necesidad de donantes y no habr√° rechazo‚ÄĚ. Pero el problema del trasplante no s√≥lo es el rechazo.
Evidentemente, este desider√°tum del Dr. Hanna demuestra que no conoce in extenso el campo m√©dico-quir√ļrgico de los trasplantes. Si pudi√©ramos utilizar con seguridad y eficacia para nuestros pacientes √≥rganos de peque√Īo volumen, la soluci√≥n ser√≠a f√°cil con el empleo de √≥rganos min√ļsculos de ni√Īos mortinatos o aquellos nacidos con anomal√≠as letales. Pero la experiencia y eficacia cl√≠nica con estos peque√Īos √≥rganos es pobre. De all√≠ que la United Network for Organ Sharing de EEUU reporta un 0.03 a 0.21 % de extracci√≥n de √≥rganos en ni√Īos menores de 28 d√≠as. Y muchas de estas extracciones con la finalidad de investigaci√≥n m√°s que para trasplante.

Llevar a un volumen √ļtil para un paciente un √≥rgano procedente de un embrioide significa hacer crecer ese embrioide hasta un volumen corporal similar al del paciente receptor (70 kgs. de media). Durante los √ļltimos a√Īos, la experiencia del grupo NITIUV (Hospital La Fe y UPV) en trasplantes no vascularizados de metanefros (ri√Īones embrionarios) en conejos ha alcanzado buenos resultados, pero con la limitaci√≥n de la atrofia renal a partir de las tres semanas de desarrollo (Garcia-Dominguez, X.; Vera-Donoso, C.D.; Lopez-Moncholi, E.; Moreno-Manzano, V.; Vicente, J.S.; Marco-Jim√©nez, F. Sildenafil Citrate Enhances Renal Organogenesis Following Metanephroi Allotransplantation into Non-Immunosuppressed Hosts. J. Clin. Med. 2022, 11, 3068. https://doi.org/10.3390/jcm11113068). A nivel mundial, pocos grupos trabajamos con estos injertos no vascularizados para xenotrasplantes, pero los avances son muy lentos. Para la aplicaci√≥n cl√≠nica en el trasplante de un √≥rgano, el volumen es decisivo. De all√≠ que es muy arriesgado y aventurado proponer esta t√©cnica de embrioides como una soluci√≥n en este campo.

Análisis bioético
¬ŅSe deben emplear embriones humanos sint√©ticos para experimentos cient√≠ficos? ¬Ņtendr√≠an estos embrioides alg√ļn derecho?

Seg√ļn el profesor Hanna, un embri√≥n artificial fabricado a partir de c√©lulas madre humanas que se ha desarrollado en un laboratorio, no puede ser considerado como un ser humano, por lo tanto, no es sujeto de derechos y por ello, no es titular de un derecho a la vida.

Considera que es posible modificar genéticamente las células iniciales para que el embrión nunca desarrolle ciertos órganos, restringiendo su evolución y evitando así los eventuales conflictos éticos.

Pero esta situaci√≥n nos lleva a reflexionar sobre ¬Ņcu√°ndo comienza una nueva vida? ¬Ņcu√°ndo esta vida, es de un nuevo individuo humano, llamado persona, objeto de derecho? ¬Ņc√≥mo debemos comportarnos y valorar las acciones que llevan a su destrucci√≥n? Para ello, hay que tener claro, qu√© es un embri√≥n y cu√°l es su dimensi√≥n √©tica.

Este auge en la investigación para la producción experimental de estructuras complejas similares a embriones de mamíferos (o partes de ellos) a partir de células madre in vitro nos coloca ante nuevos dilemas bioéticos.

Para empezar, hay que reconocer que son varios los escenarios y constructos posibles. Por ello, el t√©rmino gen√©rico ¬ęmodelos de embriones basados en c√©lulas madre¬Ľ engloba tales construcciones que se pueden agrupar en dos categor√≠as que remarcan la viabilidad potencial. Estos dos grupos difieren en su integridad, con o sin tipos de c√©lulas extraembrionarias : (1) ‚Äúmodelos embrionarios integrados basados en c√©lulas madre‚ÄĚ que pueden poseer derivados de los tipos de c√©lulas extraembrionarias (blastoides, blastoides con endodermo primitivo, embrioides ETX/iETX), mientras que (2) ‚Äúmodelos embrionarios no integrados basados en c√©lulas madre ‚ÄĚ carecen de (parte de) estos tipos de c√©lulas extraembrionarias (gastruloides, estructuras del saco amni√≥tico, cultivos en micropatrones (Denker HW. Autonomy in the Development of Stem Cell-Derived Embryoids: Sprouting Blastocyst-Like Cysts, and Ethical Implications. Cells. 2021 Jun 10;10(6):1461. doi: 10.3390/cells10061461).

Riesgo
Desde un punto de vista √©tico, la creaci√≥n de embrioides es muy compleja. Acaso, ¬Ņdamos a los embrioides humanos el mismo estatus √©tico y regulaci√≥n que a los embriones humanos intactos? Para contestar esta pregunta, hay que tener en cuenta el estatuto moral del embri√≥n natural y si los embrioides humanos tienen el mismo potencial org√°nico. Sensu stricto, el verdadero problema, est√° en la falta de consenso sobre el Estatuto moral del embri√≥n. Asumimos que tiene un Estatuto moral completo desde la concepci√≥n con todos los derechos, aunque algunos autores consideran que el Estatuto moral es, biol√≥gicamente, emergente; para otros cient√≠ficos y bioeticistas, no existe este Estatuto moral y otros son de la opini√≥n de que depende del desarrollo del embri√≥n. Estos nuevos retos bio√©ticos, surgen cuando las nuevas tecnolog√≠as de formaci√≥n de embrioides se aplican con c√©lulas madre humanas. El avance en la formaci√≥n de embrioides a partir de c√©lulas madre, es muy complejo, tanto en c√©lulas de rat√≥n como en c√©lulas humanas. La complejidad reside en la individualizaci√≥n, que es la √ļltima etapa de desarrollo, etapa de esbozo primitivo y es lo que origina la discusi√≥n sobre la utilizaci√≥n de embriones humanos en investigaci√≥n y la producci√≥n y uso de embrioides humanos, ya que pueden sobrepasar la l√≠nea de este esbozo primitivo. Los dilemas que asoman son varios: 1) varios investigadores quieren, basados en estos experimentos, retrasar la regla del d√≠a 14 del desarrollo embrionario que muchos grupos han respetado, 2) antes de plantearse la experimentaci√≥n con linaje humano, ¬Ņno se deber√≠a experimentar con primates no humanos (como progresi√≥n experimental l√≥gica)?, 3) ¬Ņqu√© debe ser m√°s determinante, la funcionalidad o utilidad de un producto final viable o la artificialidad de su origen?

Los experimentos no deberían involucrar células madre humanas por razones naturales, ya que con ello se inician procesos de autoorganización, llevando a la individualización o adquiriendo más autonomía de desarrollo. Al final, el grave problema es la instrumentalización de embriones humanos en su etapa inicial, como también la fuente de dichas células madre embrionarias humanas, su derivación y el uso de otras células madre similares, pues ello puede originar problemas éticos adicionales.

Valorar más la base biológica de la individualización, es un aspecto muy importante que debe considerarse en las nuevas regulaciones legales sobre la investigación en embriones derivados de células madre y establecer determinados límites a los avances experimentales.

Actualmente hay una escasa regulación explícita respecto al tema de los embriones humanos y no se comparte la misma definición de embrión. Esto nos lleva a una falta de visión sobre los modelos de embriones humanos.

En resumen, estamos ante un campo de investigación muy incipiente, con escasas y lejanas posibilidades de traslación a la medicina humana y con muchos dilemas éticos en el horizonte. Crear expectativas de esta índole en pacientes que esperan un órgano no es lo más prudente.

Elena Gabriel Guillén. Jurista, Máster en Bioética

César David Vera Donoso. Urólogo, PhD. Miembro del equipo de trasplante renal, Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Profesor de Urología, Universidad Católica de Valencia

 
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1 de diciembre de 2023