El sistema de edición genética CRISPR-Cas9 causa más daño en el ADN celular de lo que hasta ahora se creía, y éste no es detectado por las pruebas estándar, según revela un estudio publicado en Nature Biotechnology.
Si bien ya se sabía que CRISPR-Cas9 puede producir efectos off-target, es decir, fuera de la secuencia deseada del genoma, este estudio revela que también aunque el sistema actúe on-target, es decir, en el sitio esperado, se producen mutaciones no deseadas cuya entidad es considerable, teniendo lugar grandes deleciones (eliminación de ADN) y complejos reordenamientos, lo que puede comprometer gravemente la función genética. Además, muchas de las mutaciones producidas no pueden ser detectadas mediante los métodos de genotipado estándar.
“Esta es la primera evaluación sistemática de eventos inesperados que resultan de la edición CRISPR/Cas9 en células relevantes terapéuticamente, y encontramos que los cambios en el ADN se han subestimado gravemente.�- dice el autor correspondiente del trabajo, el profesor Allan Bradley.- Es importante que cualquiera que piense en usar esta tecnología para la terapia génica proceda con precaución y observe cuidadosamente los posibles efectos nocivos� (Diario Médico).
Los autores del trabajo concluyen que “en el contexto clínico de editar muchos miles de millones de células, la multitud de diferentes mutaciones generadas hace que sea probable que una o más células editadas en cada protocolo estén dotadas de una importante lesión patogénica. Tales lesiones pueden constituir un primer “golpe� cancerígeno en células madre y progenitoras […] Los resultados informados aquí también ilustran la necesidad de examinar exhaustivamente el genoma cuando la edición se realiza ex vivo. Dado que el daño genético es frecuente, extenso e indetectable por los ensayos de PCR de corto alcance que se utilizan comúnmente, se justifica un análisis genómico completo para identificar las células con genomas normales antes de la administración al paciente�.
Efectivamente, este descubrimiento supone una nueva traba en la aplicación de CRISPR en terapia génica, es decir, su uso en la cínica para curar enfermedades mediante la corrección genética. Recientemente se publicaba que Cas9 podía inducir respuesta inmune en humanos y que CRISPR es más eficaz en células proclives a desarrollar tumores, lo que podría favorecer la selección de estas células a la hora de implantarlas en el paciente. Por todo ello, parece que la técnica no está lista para su aplicación en humanos, aunque lo cierto es que los ensayos clínicos ya han comenzado.
En opinión de nuestro Observatorio, investigaciones adicionales en modelos animales y de células humanas deberán esclarecer si hay más riesgos que aún desconocemos y cómo puede afinarse esta herramienta para que su uso sea eficaz y seguro. Ante estos riesgos, los ensayos clínicos deben replantearse, y definir con suma precaución los criterios de elegibilidad. Así mismo, alternativas como la edición de base, la edición de ARN o la modulación de la actividad genética mediante CRISPR deben potenciarse, pues podrían resultar más seguras.